Ngô Khánh Thụy sinh tại Malacca vào ngày 6 tháng 10 năm 1918[3] trong một gia đình Peranakan trung lưu, là người con thứ năm trong tổng số sáu người con.[4] Cha ông là người quản lý một đồn điền cao su, còn mẹ ông[5] đến từ gia tộc sản sinh các chính trị gia Malaysia Trần Trinh Lộc cùng con trai là Trần Tu Tín, hai người này về sau trở thành đối thủ chính trị trường kỳ của Ngô Khánh Thụy.[6][7]

Ngô Khánh Thụy có tên thánh là Robert, ông không thích tên này và từ chối phản ứng khi bị gọi. Khi ông hai tuổi, gia đình ông chuyển từ Malacca đến Singapore, ông bà ngoại của ông sở hữu một số tài sản tại đây. Gia đình Ngô Khánh Thụy sau đó chuyển tới rừng cao su Pasir Panjang khi cha ông tìm được việc tại đây, và trở thành người quản lý vào năm 1933. Vốn là điều phổ biến trong các gia đình Peranakan, nhà họ Ngô nói cả tiếng Anh và tiếng Mã Lai tại nhà; các buổi lễ thánh được tổ chức tại nhà vào các chủ nhật bằng tiếng Mã Lai.[8]

Ông theo học tại trường tiểu học Anh-Hoa và trường trung học Anh-Hoa[4] từ năm 1927 đến năm 1936, xếp thứ hai trong lớp trong kỳ khảo khí Senior Cambridge. Sau đó, ông tốt nghiệp Học viện Raffles vào năm 1939 với bằng Diploma in Arts hạng II với biểu hiện đặc biệt về kinh tế học.[5] Sau đó, ông tham gia dịch vụ dân sự thực dân với vai trò nhân viên thu thuế, song theo cấp trên của ông thì ông làm việc không quá tốt và suýt bị sa thải.[4] Ngay sau khi Chiến tranh thế giới thứ hai bắt đầu, ông tham gia Quân đoàn Tình nguyện Singapore, đây là một lực lượng dân quân địa phương. Tuy nhiên, ông trở về công việc trước đó sau khi Singapore thất thủ. Ngô Khánh Thụy kết hôn với Alice Woon, một thư ký đồng nghiệp,[4] vào năm 1942 và họ có một người con là Ngô Kiến Chí hai năm sau đó. Năm 1945, ông đưa gia đình đến Malacca, song họ quay về Singapore vào năm sau sau khi kết thúc sự chiếm đóng của người Nhật. Trong năm đó, ông tham gia Cục Phúc lợi Xã hội, và tích cực trong chính quyền thời hậu chiến. Ông trở thành một giám sát viên của Phòng Nghiên cứu thuộc Cục vào sáu tháng sau đó.[5]

Ngô Khánh Thụy giành được một học bổng giúp ông có thể tiếp tục học tập tại Trường Kinh tế và Khoa học Chính trị Luân Đôn (LSE). Trong thời gian tại Luân Đôn, Ngô Khánh Thụy gặp các sinh viên đồng chí hướng mưu cầu độc lập cho Malaya thuộc Anh, trong đó có Abdul Razak (sau là thủ tướng thứ hai của Malaysia), Maurice Baker (sau là cao ủy của Singapore tại Malaysia), Lý Quang Diệu và Đỗ Tiến Tài. Một nhóm thảo luận sinh viên mang tên Diễn đàn Malaya được tổ chức vào năm 1948, Ngô Khánh Thụy là chủ tịch sáng lập của tổ chức.[3][5] Ngô Khánh Thụy tốt nghiệp với bằng danh dự hạng nhất về kinh tế vào năm 1951, và giành giải William Farr vì giành được điểm số cao nhất trong khoa học thống kê.[3] Sau khi trở lại Cục Phúc lợi Xã hội, ông được bổ nhiệm làm trợ lý bí thư cho Phòng Nghiên cứu. Năm 1952, cùng với công vụ viên đồng chí hướng Kenneth M. Byrne, ông thành lập Hội đồng Hành động Liên hiệp nhằm vận động chống lại các chính sách lương và thăng chức thiên vị người châu Âu. Byrne sau đó trở thành Bộ trưởng Lao động và Bộ trưởng Pháp luật đầu tiên của Singapore tự trị.[5]

Năm 1954, Ngô Khánh Thụy có thể quay lại LSE để theo học lấy bằng tiến sĩ với sự giúp đỡ của một học bổng Đại học Luân Đôn. Ông hoàn thành chương trình tiến sĩ kinh tế vào năm 1956,[9] và quay lại Cục Phúc lợi Xã hội, tại đây ông giữ chức trợ lý giám đốc rồi giám đốc. Năm 1958, ông được bổ nhiệm làm giám đốc của Cơ quan nghiên cứu xã hội và kinh tế thuộc Văn phòng Thủ hiến. Ông từ bỏ công tác công vụ vào tháng 8 cùng năm để làm việc toàn thời gian cho Đảng Hành động Nhân dân (PAP).[5]